FDA 檢查官按原料藥的生產(chǎn)順序從原料到成品包裝及出廠的順序來進行檢查， FDA 對工藝過程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進行的驗證（ Validation ）非常重視。

    FDA 在對企業(yè)進行檢查時對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝控制、防止交叉污染措施、工藝驗證、清潔方法、設(shè)備驗證、變更控制、水、環(huán)境、檢驗以及檢驗方法驗證等非常重視。

    FDA 對企業(yè)現(xiàn)場檢查的重點以下幾個方面：

    1. 對原料藥的原材料的質(zhì)量控制與管理極為重視

    其中包括原材料入庫、堆垛、標記及標簽、檢驗及發(fā)放的制度、庫房的倉儲條件。

    2. 原料藥生產(chǎn)工藝

    通常重點檢查生產(chǎn)關(guān)鍵中間體的第一次反應(yīng)的步驟，對于非合成藥物，則重點放在藥物的分離與提取的第一步上。

    3. 驗證

    FDA 從 1991 年起決定要對生產(chǎn)工藝進行驗證，凡未進行過工藝驗證的廠家， FDA 要強調(diào)進行工藝驗證的檢查，對于一個新產(chǎn)品，從中試階段起應(yīng)建立起完整的驗證體系直到放大到工業(yè)規(guī)模，對已采用多年的生產(chǎn)工藝則應(yīng)作一次回顧性的驗證，生產(chǎn)工藝驗證一般不是永恒性的，凡有變動（工藝、設(shè)備、原材料、質(zhì)量標準檢驗方法），應(yīng)重新進行驗證。

    4. 對生產(chǎn)設(shè)備諸如發(fā)酵罐、種子罐、結(jié)晶罐、反應(yīng)罐、離心機、干燥器、混合器的清洗規(guī)程均應(yīng)經(jīng)過驗證，在交叉使用設(shè)備生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時尤為重要。

    5. 供出口美國的成品批量對于一般的美國終端用戶來說批量較大為好，這樣可以減少批檢驗所需的成本。但是批的劃分一定要能達到均質(zhì)性，而且要對均質(zhì)性進行驗證，包括每一桶、每一機等。

    FDA 對工廠的生產(chǎn)工藝用水等均要求提供質(zhì)量標準及檢驗結(jié)果的資料。對制劑用水的要求比對原料藥的要求更為嚴格，每月每季每年要作趨勢分析。

    6. 對原料藥的包裝容器上的標簽應(yīng)與對制劑藥的要求一樣進行嚴格的控制。

    7. 對生產(chǎn)上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料管理，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等的標準操作規(guī)程。

    8. FDA 非常重視對生產(chǎn)記錄的檢查，對原材料的入庫、檢驗及發(fā)放、生產(chǎn)工藝過程的控制、成品的質(zhì)量檢驗以及各項重點項目的驗證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄， FDA 官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的 GMP 管理的水平。

    9. 生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)線的系列設(shè)備、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等。 FDA 均要求申報廠家在 DMF 文件中作詳細的描述。 FDA 官員只擇重點進行檢查。

    10. 凡屬于生產(chǎn)所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應(yīng)制定校正的規(guī)程及周期并應(yīng)有完整的校正記錄。無論自校或委外校都要保存記錄，并要有資質(zhì)證明。

 
   11. FDA 認為在原料廠中化驗實驗室的管理最重要。對產(chǎn)品的雜質(zhì)狀況不了解，則該生產(chǎn)工藝就不能進行充分驗證，也不能對該工藝的變化進行評估，在 DMF 中工廠應(yīng)對此作出敘述。

    12. FDA 對工藝過程控制的要求是過程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來進行。

    13. FDA 要求原料藥，特別是抗生素原料藥有一個規(guī)定的有效期，并且有一套完整的產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗的規(guī)程及正確的實施。在 DMF 中對此要加以描述，并提供實例及數(shù)據(jù)。

    14. FDA 要求所有≥ 0.1% 的雜質(zhì)必須要有確定的名稱和結(jié)構(gòu)。

    15. 雜質(zhì)檢查要求使用二級管矩陣檢測器，要求檢查雜質(zhì)的純度。

    16. 對分析方法的驗證特別嚴格，必須按 ICH Q7A 中規(guī)定的驗證方法進行驗證。在具體檢驗樣品時做 HPLC 方法系統(tǒng)適應(yīng)性必須進樣 5 次，測定 RSD 標準。

    17. 要求對微生物超凈工作臺每年重新鑒定一次，按照超凈工作臺的參數(shù)來判定是否符合要求。

    18. 要求對菌種的傳代次數(shù)作出規(guī)定，一般不超過 5 次。

    需要承諾繼續(xù)進行試驗，當有結(jié)果時，提交相關(guān)部門。

    按照美國聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations）的要求任何進入美國市場的藥品都需要接受FDA有關(guān)法規(guī)的管制。FDA對從國外進口的制劑藥或原料藥不僅要求該產(chǎn)品的質(zhì)量符合USP的標準，而且要實施對生產(chǎn)現(xiàn)場的cGMP符合性檢查。cGMP規(guī)范在美國聯(lián)邦法規(guī)的第210及第211條中有具體的規(guī)定。FDA檢查官是分地區(qū)的，國內(nèi)各地區(qū)檢查也兼國外檢查官，每個FDA的管轄區(qū)都有一個原料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對藥物生產(chǎn)廠家每兩年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計劃。

    美國GMP的一個特點是時間性和動態(tài)性，它強調(diào)是現(xiàn)行的GMP，即cGMP，還有一個顯著的特點是，生產(chǎn)、質(zhì)控和物流的全過程以及設(shè)施設(shè)備都必須驗證。美國GMP還具有可追溯性和說明性，也正因如此，通常認為美國的GMP法規(guī)是世界上最為嚴格的。實際上，F(xiàn)DA 對中國原料藥廠家的要求雖然很嚴格, 但并不象想象的那樣苛刻。FDA官員對現(xiàn)場檢查是很嚴肅, 但并很不挑剔。這正是許多的國內(nèi)廠家通過了FDA批準的原因。

    FDA檢查官按原料藥的生產(chǎn)工藝順序從進廠接收原料到成品包裝出廠的順序來進行檢查，F(xiàn)DA官員的檢查既是全面的又是有重點的，通常對工藝過程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進行的驗證（Validation）結(jié)果很重視。FDA認為生產(chǎn)工藝的驗證是藥品質(zhì)量得以保證的基本條件，凡未經(jīng)驗證的工藝，原則上不能進行正式生產(chǎn)。對于一個新產(chǎn)品，從中試階段起應(yīng)建立起完整的驗證體系直到放大到工業(yè)規(guī)模，對已采用多年的生產(chǎn)工藝則應(yīng)作一次回顧性的驗證，生產(chǎn)工藝驗證一般不是永恒性的，凡有變動，應(yīng)重新進行驗證。另外, 生產(chǎn)上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料的入庫、檢驗及發(fā)放、質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等都要有標準操作規(guī)程（SOP）。

    美國FDA的現(xiàn)場檢查嚴格但不苛刻，只要認真準備，我國的企業(yè)完全有能力通過美國的GMP現(xiàn)場檢查并獲得FDA批準，從而使自己的產(chǎn)品打入美國市場。當然，成功通過FDA的批準有賴于各方努力，也就是企業(yè)所具備的實力和扎實的工作，嚴謹科學的工作程序和質(zhì)量保證體系。

    按照美國聯(lián)邦法規(guī)(Code of Federal Regulations)的要求，任何進入美國市場的藥品都需要接受FDA有關(guān)法規(guī)的管制。FDA對從國外進口的制劑藥或原料藥不僅要求該產(chǎn)品的質(zhì)量符合USP的標準，而且要實施對生產(chǎn)現(xiàn)場的cGMP符合性檢查。cGMP規(guī)范在美國聯(lián)邦法規(guī)的第210及第211條中有具體的規(guī)定。FDA檢查官是分地區(qū)的，國內(nèi)各地區(qū)檢查也兼國外檢查官，每個FDA的管轄區(qū)都有一個原料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對藥物生產(chǎn)廠家每2年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計劃。

    FDA檢查的主要內(nèi)容：

    (1)FDA檢查官按原料藥的生產(chǎn)順序從原料到成品包裝及出廠的順序進行檢查，F(xiàn)DA對工藝過程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進行的驗證(Validation)非常重視。

    (2)FDA檢查官對原料藥的原材料的質(zhì)量控制與管理極為重視，其中包括原材料入庫、堆垛、標記及標簽、檢驗及發(fā)放的制度。

    (3)原料藥生產(chǎn)工藝范圍極廣，通常FDA官員重點檢查生產(chǎn)關(guān)鍵中間體的第一次反應(yīng)的步驟，對于非合成藥物，則重點放在藥物的分離與提取的第一步上。

    (4)FDA從1991年起決定要對生產(chǎn)工藝進行驗證，凡未進行過工藝驗證的廠家，F(xiàn)DA要強調(diào)進行工藝驗證的檢查，對于一個新產(chǎn)品，從中試階段起應(yīng)建立起完整的驗證體系直到放大工業(yè)規(guī)模，對已采用多年的生產(chǎn)工藝則應(yīng)作一次回顧性的驗證，生產(chǎn)工藝驗證一般不是永恒性的，凡有變動，應(yīng)重新進行驗證。

    (5)對生產(chǎn)設(shè)備諸如發(fā)酵罐、種子罐、結(jié)晶罐、反應(yīng)罐、離心機、干燥器、混合器的清洗規(guī)程均應(yīng)經(jīng)過驗證，在交叉使用設(shè)備生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時尤為重要。

    (6)供出口美國的成品批量對于一般的美國終端用戶來說批量較大為好，這樣可以減少批檢驗所需的成本。

    (7)FDA對工廠的生產(chǎn)工藝用水等均要求提供質(zhì)量標準及檢驗結(jié)果的資料。對制劑用水的要求比對原料藥的要求更為嚴格。

    (8)對原料藥的包裝容器上的標簽應(yīng)與對制劑藥的要求一樣進行嚴格的控制。

    (9)對生產(chǎn)上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料管理，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等的標準操作規(guī)程。

    (10)FDA非常重視對生產(chǎn)記錄的檢查，對原材料的入庫、檢驗及發(fā)放、生產(chǎn)工藝過程的控制、成品的質(zhì)量檢驗以及各項重點項目的驗證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，F(xiàn)DA官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的GMP管理的水平。

    (11)生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)線的系列設(shè)備、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等。FDA均要求申報廠家在DMF文件中作詳細的描述。FDA官員只擇重點進行檢查。

    (12)凡屬于生產(chǎn)所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應(yīng)制訂校正的規(guī)程及周期并應(yīng)有完整的校正記錄。

    (13)FDA認為在原料藥廠中沒有比化驗實驗室的管理更為重要的了。在有些方面，它對原料藥比制劑更為重要。FDA認為對產(chǎn)品的雜質(zhì)狀況不了解，則該生產(chǎn)工藝就不能進行充分驗證，也不能對該工藝的變化進行評估，在DMF中工廠應(yīng)對此作出敘述。

    (14)FDA對工藝過程控制的要求是這些過程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來進行。

    (15)FDA要求原料藥，特別是抗生素原料藥有一個規(guī)定的有效期，并且有一套完整的產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗的規(guī)程及正確的實施。在DMF中對此要加以描述，并提供實例及數(shù)據(jù)。

    現(xiàn)場檢查的結(jié)論

    FDA 官員對申請企業(yè)進行檢查后，在最后一次檢查通報會上，將存在的問題寫在 483 表（檢查問題清單）中通報給企業(yè)。當然此時 FDA 檢查官會讓企業(yè)相關(guān)人員證實存在問題的客觀性，企業(yè)如果認為 483 表的問題與實際情況不符合時可以重新拿出證據(jù)證明駁回或修改；如果企業(yè)不能拿出證明那么就要寫在 483 表中。

    在通報存在問題的同時，如果存在的問題不是嚴重警告，他們也可以當場口頭宣布企業(yè)通過檢查；如果是嚴重警告，他們也會口頭宣布企業(yè)未通過檢查。最終是否通過要以書面報告為準。