雖然取消了GMP認證,但是隨之而來的GMP符合性檢查、各種隨機檢查、專項檢查、跟蹤檢查會愈來愈多。同時,企業(yè)如若開展仿制藥或仿制藥一致性評價工作也會涉及到研制與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。藥監(jiān)機構的審計越來越多,越來越常態(tài)化。QC,則在每次的審計中都是重點被關注的對象。制定一份詳細且有針對性的迎檢準備清單可提升人員認識,梳理迎檢工作與流程,提升迎檢質(zhì)量與效率。
1.現(xiàn)場準備: 1.1工作現(xiàn)場保持潔凈、整齊,現(xiàn)場所有的儀器、物品均應有標識(除了儀器、器具之外,還包括廢液杯、廢液桶等); 1.2檢查并清理/整理所有辦公用電腦、儀器用電腦; 1.3人員檢查自己區(qū)域內(nèi)的溫、濕度記錄是否符合要求,審計官在進入QC檢查的當天一定要特別注意檢查是否按時記錄?是否符合要求; 1.4所有抽屜、柜子的標識應該與內(nèi)容物一致; 1.5 所有儀器/設備等均保持清潔、經(jīng)過校驗且在有效期、狀態(tài)良好; 1.6所有移液管、容量瓶必須在校驗效期內(nèi),玻璃量器不能有破損。除了常用玻璃量器之外,量取溶出介質(zhì)的量筒一定是經(jīng)過校準,并且有校準標簽和有效期(現(xiàn)場的量筒需要仔細檢查); 1.7現(xiàn)場的溶液、試液、滴定液等均要在有效期內(nèi),且溶液外觀正常(無肉眼可見異物、雜質(zhì)等),同時立即能找見配制記錄; 1.8實驗室不能出現(xiàn)廢紙、水杯等私人物品、鉛筆、橡皮、小刀等,垃圾及時處理; 1.9儀器SOP和檢驗SOP放在現(xiàn)場,注意應為加蓋紅章的最新版本;
2.數(shù)據(jù)可靠性相關: 2.1如果為網(wǎng)絡版的儀器或者實驗室有信息管理系統(tǒng)的,數(shù)據(jù)可靠性只要按照WHO、FDA、MHRA及NMPA要求即可。如,計算機系統(tǒng)權限分級管理(最好各級之間權限互相制約,同時系統(tǒng)管理員不能是數(shù)據(jù)的利益相關方,那么最合適的就是IT人員了)、人員獨立賬戶(一人一賬戶)、審計追蹤、時間戳鎖定、數(shù)據(jù)能夠追溯到人、定期備份、災難恢復驗證等; 2.2如果實驗室無網(wǎng)絡版,或者數(shù)據(jù)貯存在本地(電腦硬盤中),則需要采用混合管理方式,例如文件中規(guī)定相關操作,人員不能隨意復制、修改、刪除數(shù)據(jù),如何確保數(shù)據(jù)的唯一性等內(nèi)容。同時可對計算機設置權限,對文件及文件夾加密,使人員僅能放入數(shù)據(jù)與文件,無法修改、復制、刪除數(shù)據(jù)及文件,同時做好數(shù)據(jù)備份等工作; 2.3如果涉及到單機版升級為網(wǎng)絡版,或者網(wǎng)絡版的軟件升級等,需要提前準備用于查看前個版本數(shù)據(jù)的電腦或軟件(除非之后的軟件和計算機也能查看升級前的數(shù)據(jù)),提前查看相關數(shù)據(jù)是否能夠打開(原輔料、制劑均需考慮); 2.4各級權限的人員均應經(jīng)過授權、培訓; 2.5實驗室應無棄用的數(shù)據(jù)、文件、序列等; 2.6任何重復的檢測都需要有明確的合理的理由; 2.7任何的異常情況都應被記錄、分析或調(diào)查; 2.8對于積分參數(shù)修改要作出合理控制,如需修改需要經(jīng)過確認與審批后才能執(zhí)行; 2.9用戶組的權限變更需要經(jīng)過審批等; 2.10產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)均需要經(jīng)過審核,成品在放行前要完成審核。
3.人員、常用文件清單準備、可能問到的問題準備: 3.1主管、經(jīng)理等管理人員: 1)熟悉QC所有文件; 2)熟悉QC工作流程; 3)作為現(xiàn)場人員的備份迎檢人員。不過,通常審計官會要求現(xiàn)場工作人員回答相應問題。 3.2文件傳遞人員: 1)熟悉QC文件及放置位置; 2)盡量要在3分鐘內(nèi)找見審計官要看的文件或SOP。 3.3檢驗人員: 1)檢測用到的研缽、量瓶、移液管、液相小瓶等提前清洗干凈、晾干備用(防止外源性污染); 2)提前熟悉產(chǎn)品每個檢驗項目在檢測過程的注意事項與常見問題,提前做好動態(tài)檢驗準備工作;例如,含量測定中,供試品超聲溶解時需要注意溶解充分(超聲波的水位要高于供試品溶液、放置在超聲波的中間位置等確保超聲效果),提前準備好動態(tài)檢驗的試驗條件; 3)再次檢查并確保SOP放在現(xiàn)場,操作持續(xù)保持規(guī)范; 4)檢查并確保檢驗記錄放在工作現(xiàn)場,持續(xù)做到到同步記錄。 3.4記錄問題人員 1)QC的問題記錄人員最好選擇一個了解QC的人員,或者直接就安排QC的人作為記錄員,因為QC相對專業(yè)性強一些,老師問的問題如果不是專業(yè)的可能記錄不全或者產(chǎn)生歧義等; 2)提前貯備好問題記錄本與板夾; 3)現(xiàn)場檢查時緊跟審計官,審計官去、問,看的內(nèi)容,迎檢人員是如何回答的等等,全部仔仔細細記錄下來,即便不會留作缺陷,也可能提供持續(xù)改進的思路,也能提升和擴展記錄人員的認識與知識面) 3.5建立常用管理文件及SOP清單 列出QC常用的管理文件清單,產(chǎn)品涉及到的原輔料、中間體、成品SOP清單(所有人員均需熟悉),以方便在QC現(xiàn)場檢查,審計官要求看,或者人員回答問題需要看管理文件的需要。
4.臺賬準備(涉及檢查品種使用的): 所有批次(小試、中試、驗證批、穩(wěn)定性)及“參比制劑”的接收和使用臺賬、“HPLC或GC”使用臺賬、“色譜柱”使用臺賬、“天平”使用臺賬、溶出儀”使用和校準臺賬、“對照品”接受和使用臺賬、“樣品與記錄分發(fā)臺賬(中間體、成品等)、取樣臺賬、留樣、穩(wěn)定性以及其他相關臺賬、
5.檢驗原始記錄準備: 5.1采購的原料、輔料、包材檢驗記錄,同時指定對應檢驗人員負責原輔包檢驗記錄的提供和回答問題。 5.2中間體、成品檢驗原始記錄,同時指定對應檢驗人員負責各種檢驗記錄的提供和回答,包括工藝驗證、放行、貯存期限、清潔驗證等,逐批列出涉及到的批次和批號,以防人員遺漏: 示例:XXX產(chǎn)品原輔料及產(chǎn)品批次 XX原料:202108205 XX輔料:…… XX包材:…… 中試批次:ZS20220403、ZS20220404、ZS20220405); 工藝驗證批次:YZ20220420、YZ20220421、YZ20220423; …… 6.方法驗證資料、申報資料中藥學研究部分及設備驗證: 6.1安排熟悉的人員再次熟悉各個項目的分析方法驗證資料,以備審計官查看時,熟練回答問題。 近來,審計官對于產(chǎn)品的清潔分析方法驗證的關注度逐步提高,所以除了日常的有關物質(zhì)分析方法驗證、含量分析方法驗證、溶出度分析方法驗證、殘留溶劑分析方法驗證、粒度分析方法驗證、紅外分析方法驗證、紫外分析方法驗證之外,還需要重點關注和準備清潔分析方法驗證相關資料。 6.2審計前一定要把申報資料與現(xiàn)場的SOP、檢驗數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性考察、方法驗證等資料再次核對,以應對申報資料在撰寫過程中可能出現(xiàn)的錯誤/筆誤、混淆等意外情況,如果發(fā)現(xiàn)其與現(xiàn)場文件有不一致或者矛盾或者寫錯之處,應及時確定正確性之后通過勘誤或CAPA進行糾正與處理,以備檢查。
7.實驗室偏差、OOS、異常調(diào)查相關準備: 7.1整理審計品種相關的偏差、OOS、異常臺賬; 7.2再次檢查歷史調(diào)查的完整性及邏輯性,是否找出根本原因?采取的CAPA是否有針對性?是否有效?是否持續(xù)執(zhí)行?
8.現(xiàn)場操作注意事項: 8.1稱量操作注意事項: 1)檢查并確保稱量前電子天平的已經(jīng)完成校準,嚴格按照SOP要求進行操作; 2)稱量時嚴禁裸手,一定要戴手套,相關的記錄放在現(xiàn)場,稱量完及時同步記錄; 3)天平的三個門(左、右、上)都要關嚴,防止氣流等干擾; 4)稱量容易吸潮的供試品和對照品一定要快,不要反復稱量、不要人為的導致其吸潮(必要時控制濕度); 5)提前熟悉“天平最小值”的周期以及相關文件。 8.2供試品處理注意事項(主要項目) 1)有關物質(zhì):主要防止實驗室的外源性污染。 2)含量測定:主要確保供試品能夠完全溶解和防止污染。 3)溶出度:除了藥典上規(guī)定的注意點,檢測過程中還要觀察溶出現(xiàn)象及異常情況。(老王寫過一篇《OOS事件剖析之“溶出度”》中詳細寫了溶出度測定過程中的關注點) 4)溶劑殘留:供試品與對照品盡量不要在同一區(qū)域配制,防止污染等等。 5)水分:要控制檢測環(huán)境的濕度,關注費休氏液的強度等。 8.3液相等儀器操作注意: 1)檢查實驗室儀器的標識與設備狀態(tài)、校準是否還在范圍內(nèi); 2)提前檢查并確保動態(tài)生產(chǎn)批檢驗用到的儀器等均能良好運行; 3)如有動態(tài)生產(chǎn)批次的檢驗工作,提前2天將HPLC系統(tǒng)及所需要的檢測儀器清洗干凈待用; 4)如有動態(tài)生產(chǎn)批次的檢驗工作,提前將有關物質(zhì)等檢驗用色譜柱用空白溶劑進樣清洗,確保無殘留、污染等; 5)提前把中試、驗證批、穩(wěn)定性的圖譜看一看,是否能夠第一時間找到,建議直接用表格將序列統(tǒng)計出來,以備快速的找到相應數(shù)據(jù)與序列; 6)動態(tài)批檢驗時注意供試品中是否有異常峰等,每針走完及時計算結果; 7)熟悉數(shù)據(jù)完整性要求,嚴禁使用他人賬戶登錄,如果他人的賬戶正在登錄,快速找見當事人退出后,再登錄自己的賬戶; 8)在審計官要求查看圖譜或者審計追蹤時候,登錄時應用身體或者手遮擋密碼的輸入過程; 9)審計官要求看的電子圖譜和審計追蹤應能立即找出(崗位專人提前練習);
9.制定各區(qū)域迎檢清單 結合審計范圍制定與之相關的QC審計迎檢責任人及各區(qū)域迎檢清單,使人員各自熟悉各自在迎檢中的角色和職責,同時連接需要溝通和交流的對象,便于審計當中快速、流暢、專業(yè)的提供資料及專業(yè)的解答審計官的問題。
10.1遇到審計官,微笑并打招呼; 10.2回答問題時,一定要微笑面對審計官回答。按照SOP…..可以看著SOP或者規(guī)程說。如果文件不在,熟悉文件的可以直接說;緊張的或者不太熟悉的,可以給審計官說一下:不好意思,請稍等或其他等等。然后迅速的去拿SOP; 10.3審計官問什么,答什么。不知道的可以說稍等,我去拿一下相關的SOP等等; 10.4每個迎檢人員在自己的區(qū)域內(nèi)一定要熟悉物品的放置和SOP的放置; 10.5傳遞給審計官的所有文件、記錄一定要再仔細看一遍。是否有未簽字或者鉛筆痕跡。 結語:一份有效的審計迎檢準備清單,不光能提高基層人員認識,也能提高準備工作的質(zhì)量與效率,逐步形成一個流程化、系統(tǒng)化、常態(tài)化的工作流,順暢專業(yè)的迎檢流程也能提升審計官對企業(yè)的認同感和信任感。也希望經(jīng)過多次各種檢查的洗禮和磨礪,提升人員的質(zhì)量控制理念與認識,各企業(yè)的實驗室管理水平都持續(xù)不斷完善。
1.10檢驗記錄一定要同步記錄。注意:溶液制備后上機檢驗時,記錄中溶液制備的部分應該已經(jīng)寫完。
3.6如果是仿制藥或一致性評價的現(xiàn)場檢查,可提前列出審計官可能問到的問題,方便人員流利問答審計官問題。
“流動相”配制、對照品” 配制、“試液、溶液”配制、滴定液”配制使用臺賬等等。
6.3準備并熟悉常用檢驗設備/儀器的驗證資料(HPLC、UV、IR、GC等等)。
7.3如果發(fā)現(xiàn)以前的調(diào)查不完整或者未找見根本原因,建議可發(fā)起補充調(diào)查,通過有針對性的假設試驗查找根本原因,最終采取有效的CAPA,預防同樣的問題重復發(fā)生;
10)儀器、色譜柱等使用臺賬一定要同步填寫。
10.回答審計官問題: