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RNAi:生物技術(shù)的藍(lán)月亮

放大字體  縮小字體 發(fā)布日期:2006-06-29

  那些能獲得諾貝爾獎的科學(xué)成就是很難得的,能夠創(chuàng)造數(shù)十億美元產(chǎn)值的科學(xué)成就更是少見。所以既能獲得諾貝爾獎又值幾十億美元的科學(xué)成就自然更加珍貴,人們把這種兩者兼有的科研成果稱為藍(lán)月亮,而這種罕見的藍(lán)月亮在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)就有兩個(gè),而且都出現(xiàn)在上世紀(jì)70年代。一種是基因重組技術(shù),利用這種技術(shù)將基因植入細(xì)胞中可以獲得藥物,其中最有代表性的藥物是治療貧血的EPO,安進(jìn)公司因?yàn)樽钕妊邪l(fā)出EPO,而成為年產(chǎn)值超過55億美元的生物產(chǎn)業(yè)巨頭。另一個(gè)藍(lán)月亮的受益者是人類第一個(gè)生物技術(shù)公司———基因技術(shù)公司,這個(gè)藍(lán)月亮就是單克隆抗體的發(fā)現(xiàn),單克隆抗體分子能夠準(zhǔn)確找到病變組織后再將其毀滅。單克隆抗體類藥物每年給基因技術(shù)公司帶來22億美元的銷售額。
  
或許,生物技術(shù)行業(yè)"盛產(chǎn)"藍(lán)月亮。在沉寂了20多年之后,人們又一次在生物技術(shù)的地平線上看見了誘人的藍(lán)光,第三個(gè)藍(lán)月亮就要誕生了。它就是正在快速發(fā)展的RNA干預(yù)技術(shù),簡稱RNAi。簡單地說,RNAi是細(xì)胞的一種自然生理過程,研究人員能夠利用這種技術(shù)有選擇地使某些基因失活。RNAi激起科學(xué)家們研究熱情的原因主要有兩個(gè)方面,第一,它可以縮短人類對人類基因功能的認(rèn)識時(shí)間,從十幾年縮至幾年;第二,科研人員有望利用這種技術(shù)獲得使致病基因失活的新型基因藥物,而基因藥物一直是生物技術(shù)界追逐的金杯。

  大量公開發(fā)表的老鼠試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室研究成果表明,基于RNAi技術(shù)的藥物有望治療癌癥,丙肝和艾滋病等病毒性疾病,甚至可能用來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病,該技術(shù)可能產(chǎn)生許多銷售額數(shù)十億美元的新藥。去年12月,《科學(xué)》雜志將RNAi評為2002年十大科技進(jìn)步之首,麻省理工大學(xué)的生物學(xué)家、諾貝爾獎獲得者菲利普•夏普認(rèn)為,RNAi技術(shù)將成為十年來甚至幾十年來最重要和激動人心的科學(xué)突破。

  去年夏普與人合資成立了一家專門從事RNAi藥物研發(fā)的公司:AlnylamPharma?ceuticals,開始了他的第二次創(chuàng)業(yè)之路。他曾于1978年與人共同創(chuàng)立了從事基因重組研究的生物基因(Biogen)公司,現(xiàn)在這家公司的市值已超過了50億美元。除了Al?nylam,還有10余家新成立的公司專門從事RNAi技術(shù)的研究,一些制藥業(yè)巨頭如美國雅培制藥有限公司和基因技術(shù)公司這樣的生物技術(shù)巨頭也開始投入RNAi的研發(fā),這些公司都想摘到這一藍(lán)月亮,究竟誰會是幸運(yùn)者呢?

  RNAi技術(shù)的最大難題:

  藥物穩(wěn)定性問題

  Alnylam公司的首席執(zhí)行官約翰•瑪拉伽諾瑞以前是千年制藥公司的首席執(zhí)行官,他舍棄了以前優(yōu)越的條件,投身從零開始的Alnylam公司,他堅(jiān)信,RNAi藥物投入使用雖然還需要時(shí)間,但它的表現(xiàn)不會讓人失望。

  新藥的問世往往需要十幾年時(shí)間,而且RNAi研發(fā)人員要想取得大的突破,必須首先解決基因沉默藥物的給藥方式。目前實(shí)驗(yàn)室中用來誘導(dǎo)RNAi的化合物在血液中會被快速分解,即使這一穩(wěn)定性問題得到了解決,研究人員還應(yīng)該設(shè)計(jì)出將藥物準(zhǔn)確送入特定組織的方式。與另外幾位率先研究RNAi技術(shù)的科學(xué)家一起競爭諾貝爾獎的洛克菲勒大學(xué)的托馬斯•塔什爾教授(也是Alnylam公司的顧問之一)認(rèn)為,基因沉默藥物的給藥問題短期內(nèi)不會得到解決。

  雖然如此,科學(xué)家對RNA干預(yù)技術(shù)的熱情絲毫不減,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過反義技術(shù)等早期基因調(diào)控技術(shù)。在塔什爾開啟RNAi后不到兩年時(shí)間內(nèi),RNAi技術(shù)已經(jīng)作為研究工具用于各個(gè)領(lǐng)域。哈佛大學(xué)的遺傳學(xué)家蓋瑞•若昆最近的研究成果顯示出RNAi技術(shù)的無窮力量,他領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn),利用RNAi技術(shù)關(guān)閉蠕蟲體內(nèi)的300個(gè)基因,其體內(nèi)脂肪會大大減少,這300個(gè)基因中有許多在人體內(nèi)同樣存在。該研究小組推斷,可以將這些基因作為藥物靶標(biāo),在RNAi藥物問世之前,開發(fā)出能靶向這些基因的傳統(tǒng)藥物,用以治療日益嚴(yán)重的肥胖癥,這將是一個(gè)很大的市場。

  Alnylam公司的另一顧問、加州工學(xué)院的教授馬克•大衛(wèi)認(rèn)為,RNAi技術(shù)藥物非常高效,極少量的RNAi誘導(dǎo)劑就能使基因沉默,這意味著,只要使藥物進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞(而不需進(jìn)入細(xì)胞中的目標(biāo)基因),就能產(chǎn)生治療效果,這將大大簡化給藥方式。

  許多公司宣布它們在開發(fā)血液中穩(wěn)定的RNAi藥物方面已取得巨大進(jìn)展,Sirna制藥公司表示,其化學(xué)家們已經(jīng)合成了一種抗分解的RNAi化合物,老鼠試驗(yàn)表明,這種化合物能使促進(jìn)眼睛中異常血管生長的基因失活,從而有效抑制致使老年人失明的眼斑惡化。因?yàn)檫@一重大發(fā)現(xiàn),Sirna在今年4月更名為核酶制藥公司(RibozymePharmaceuticals),并在最近募集到4800萬美元的風(fēng)險(xiǎn)投資。

  Sirna的首席執(zhí)行官哈夫•若賓認(rèn)為這個(gè)轉(zhuǎn)變是水到渠成的。許多年來,該公司一直在從事核酶類RNA分子的研究,核酶同樣具有沉默基因的功能。正因?yàn)橛羞@樣多的生物學(xué)家和生物技術(shù)公司數(shù)十年如一日地投身RNA研究,干預(yù)RNA技術(shù)才發(fā)展得如此迅速。事實(shí)上,從1961年科學(xué)家們就已經(jīng)知道了在蛋白質(zhì)合成的過程中,DNA編碼的基因就被轉(zhuǎn)錄成"信使RNA"。而RNAi只是使某些信使RNA失活,從而阻止某些蛋白質(zhì)的生成。

  小分子干預(yù)RNA技術(shù)

  1995年,康奈爾大學(xué)的SuGuo博士用反義RNA阻斷線蟲基因表達(dá)的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),反義和正義RNA都阻斷了基因的表達(dá),他們對這個(gè)結(jié)果百思不得其解。直到1998年,AndrewFire的研究證明,在正義RNA也阻斷了基因表達(dá)的試驗(yàn)中,真正起作用的是雙鏈RNA。這些雙鏈RNA是體外轉(zhuǎn)錄正義RNA時(shí)生成的。這種雙鏈RNA對基因表達(dá)的阻斷作用被稱為RNA干預(yù)(RNAinterference,RNAi)。隨后的研究中發(fā)現(xiàn),RNAi現(xiàn)象廣泛存在于線蟲、果蠅、斑馬魚、真菌以及植物等生物體內(nèi),這些生物體利用RNAi來抵御病毒的感染,阻斷基因的作用。RNAi能高效特異地阻斷基因的表達(dá),在線蟲、果蠅體內(nèi),RNAi能達(dá)到基因沉默的效果。在小鼠和人的體外培養(yǎng)細(xì)胞中利用RNAi技術(shù)也成功阻斷了基因的表達(dá),實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞水平的基因沉默。

  但是隨后的研究卻遭到了挫折?茖W(xué)家們在對哺乳動物的研究中發(fā)現(xiàn),RNAi通常會關(guān)閉所有的基因,從而殺死細(xì)胞。當(dāng)時(shí)許多科學(xué)家們認(rèn)為,RNAi可能并不會在基因研究和藥物開發(fā)方面發(fā)揮作用。

  但是夏普和其他幾位科學(xué)家并沒有放棄。2000年,夏普和他的同事發(fā)現(xiàn),RNAi在發(fā)揮基因沉默劑的作用之前,通常會裂解成小分子片斷。塔什爾隨后分離出了這些活性片斷,并取名為小分子干預(yù)RNA或siRNA,2001年4月,塔什爾領(lǐng)導(dǎo)的工作組在《自然》雜志上發(fā)表了一篇論文,文章指出,siRNA在抑制哺乳動物細(xì)胞中某些基因的同時(shí),并沒有大面積殺死細(xì)胞。

  誰將摘得這個(gè)藍(lán)月亮?

  由于塔什爾在文章中給出了一種非常方便的用于實(shí)驗(yàn)室研究的關(guān)閉基因方式,科學(xué)界對RNAi的研究熱情高漲。這種基因關(guān)閉方式的巨大價(jià)值在于通過觀察含有被沉默基因的細(xì)胞,可以認(rèn)識這些沉默基因的功能,而對基因功能的認(rèn)識對獲得基因?qū)@桶l(fā)現(xiàn)藥物至關(guān)重要。例如,雅培實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)利用RNAi技術(shù)識別出促癌基因和蛋白質(zhì),這一發(fā)現(xiàn)已經(jīng)給公司帶來了振奮人心的結(jié)果。

  夏普、塔什爾和他們的同事在共同組建Alnylam公司的時(shí)候,非常容易就找到了資金支持者。由于夏普和塔什爾的出色成就,Alnylam公司在將這些研究成果轉(zhuǎn)化為治療性應(yīng)用方面具有獨(dú)一無二的優(yōu)勢,但是由于德國的RibopharmaofKulmbach公司是世界上第一個(gè)獲得siRNA沉默基因的專利的公司,Sirna也擁有使RNA分子保持穩(wěn)定的重要專利,對這個(gè)藍(lán)月亮的競爭還是非常激烈的。

  隨著競爭的日益激烈,RNAi的研究主要集中在兩個(gè)方面。Alnylam公司和Sirna公司主要涉足用化學(xué)方法調(diào)控siR?NA,以使它們更穩(wěn)定,從而進(jìn)入細(xì)胞;而Intradigm等公司主要研究其它能包裹siRNA的分子。

  第一個(gè)RNAi產(chǎn)品可能是艾滋病藥物

  后者可能優(yōu)先進(jìn)入臨床,這種方法往往需要病毒作為載體將生成siRNA的基因運(yùn)送到細(xì)胞中,然后這些基因就在細(xì)胞內(nèi)大量生產(chǎn)siRNA,讓目標(biāo)基因沉默數(shù)月。由于病毒載體能引起有害的免疫反應(yīng),這種方法比直接注射siRNA具有更大的風(fēng)險(xiǎn),但它能加速解決艾滋病等疾病的給藥問題。

  最近洛杉磯一家生物醫(yī)藥研究所公布了一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn),用病毒載體給藥可以抑制猴子體內(nèi)的HIV類病毒。這個(gè)研究小組的最后目的是研究一種RNAi藥物,這種藥物既可以關(guān)閉幾種HIV基因,也可以使某些促進(jìn)病毒進(jìn)入細(xì)胞的人體基因沉默。為了降低病毒載體可能的風(fēng)險(xiǎn),他們從病人體內(nèi)提取血細(xì)胞前體,在體外將載體注入這些細(xì)胞中,同時(shí)使用高劑量的化療來消滅病人體內(nèi)發(fā)生病變的免疫細(xì)胞。然后將這些處理過的細(xì)胞前體重新注入病人體內(nèi),重新建立含有HIV沉默基因的免疫系統(tǒng),最終得到持久的治療效果。

  這項(xiàng)技術(shù)可能會在3年內(nèi)進(jìn)入人體臨床階段。Intradigm和Ribopharma兩家公司宣布,它們也會在3年之內(nèi)進(jìn)行RNAi藥物的臨床試驗(yàn)。

  對RNAi藥物的研究熱情將促使RNAi藥物以很快的速度進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,雖然生物技術(shù)在遭遇一次次希望落空后,很難保證RNAi的美好前景,但畢竟生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)已經(jīng)大約25年沒有出現(xiàn)藍(lán)月亮了,RNAi技術(shù)恰逢此時(shí),必將成為下一個(gè)藍(lán)月亮。

 

 

 
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